La serie narra los avatares de Jesse Custer, el predicador del pequeño pueblo de Annville (Texas) que, al ser poseido accidentalmente por Génesis, una criatura sobrenatural fruto de una relación prohibida entre un ángel y una demonio, recibe unos poderes casi divinos entre los que se encuentra la "Palabra de Dios" que le hace ser obedecido por todo aquel que oiga su voz.
El nacimiento de Génesis coincidió con el abandono de Dios de su trono celestial, motivo por el que Custer, junto a su ex-novia Tulip y a su amigo Cassidy, a un vampiro irlandés, decide emprender un viaje para pedir explicaciones al Creador.
En su azaroso camino se enfrentarán a todo tipo de seres, tanto mundanos como sorbrenaturales, entre los que destacan el Santo de los Asesinos y el megalómano Herr Starr, al frente de la organización secreta conocida como El Grial. También se encontrarán a todo tipo de delirantes personajes como el fallido suicida Caraculo; los investigadores sexuales Bob Glover y Freddy Allen; el cacique local del pueblo de Salvation y miembro del Ku Kux Klan Odin Quincannon; o la familia sureña de Jesse, con su abuela cajún Marie al frente.
