Tras estudiar arquitectura debutó como ilustrador en el campo de la publicidad (afiches, carátulas de discos de jazz) y logró cierto reconocimiento como ilustrador en la revista Tempo Medico, para la cual elaboró muchas portadas. Tras algunas publicaciones puntuales desde los primeros años sesenta, en 1965 despegó como historietista de fama internacional tras crear al personaje Neutrón (Philip Rembrandt) para la revista Linus (desdel el núm. 4), un caso sorprendente de protagonismo arrebatado, pues quien le superó en fama y seguimiento fue su novia, Valentina, que se convirtió en la heroina erótica italiana por antonomasia.
A Crepax se le atribuyen, en esta obra, conocida posteriormente y siempre como Valentina, su inventiva y aportes al lenguaje de los cómics (el montaje analítico, el uso de la prolepsis, la abismación, etc.), los cuales siguió incorporando en siguientes obras, bastantes de ellas de carácter erótico: L'Astronava Pirata (1967), La Calata de Mac Similiano XXXVI (1969), Bianca (1972), Baba Yaga, Anita (1973), Historie d'O (1975), Emmanuelle (1979), Justine (1980). También particípó en la colección puesta en pie por el sello editor Cepim: Un uome, un avventura (L'uomo di Pskov, L'uomo di Harlem), hizo la biografía en historieta de Francis Drake y de Charles Darwin para Larousse, y participó en otras adaptaciones históricas. En este mismo sentido, en 1981 llevó al cómic la popular obra de Stevenson Dr Jekyll et Mr Hyde y la de Stoker Dracula.
A finales de los ochenta aportó otra obra nueva, Le portrait fragmenté, y abriendo la década de los noventa dibujó Becky Lee para la revista de Rinaldo Traini Comic Art. Comprometido con sus personajes, Crepax, que había dotado a Valentina de 'edad' (algo raro en los personajes de cómic) acabó con su vida en una historieta titulada "¡Al diabolo Valentina!" en 1995. Con todo, el personaje ha sobrevivido en varias recopilaciones y libros de ilustración, como In arte... Valentina (Lizard ed., 2001) y, en 1994, sus aventuras fueron llevadas a una serie para la pequeña pantalla italiana.
Su última obra fue otra adaptación literaria, Frankenstein, publicada en 2002. El autor falleció a los 70 años en Milán.