Uderzo nació en el seno de una familia de migrantes italiano afincados en Francia desde los años veinte. Albert descubrió la historieta cuando era solo un niño y sintió una enorme fascinación por Mickey Mouse, cuyas tiras se ofrecían en Le Petit Parisien y en Le Parisien. Con solo catorce años de edad, en 1940, entró a trabajar en una editorial para hacer labores de todo tipo: rotulación, edición, composición de textos e ilustración. Su primer dibujo publicado fue una parodia ilustrada de la fábula de La Fontaine El cuervo y la zorra, en las páginas de la revista Junior. En 1945, trabajó con Renan de Vela en un proyecto de animación titulado Clic-Clac, luego ilustró "Flamberge", una historia de mosqueteros y, en 1946 hizo una historieta larga para Editions du Chêne. Utilizó la firma Al Uderzo en sus colaboraciones para la revista OK, en cuyas páginas aparecieron historietas de Arys Buck, Prince Rollin y Belloy l'Invulnerable dibujadas por él, y en Bison, donde dibujó historietas de wéstern.
Uderzo terminó la década de los años cuarenta colaborando en diferentes proyectos. En 1949, trabajó como redactor y diseñador para la revista France-Dimanche. Después publicó cómics en France-Soir y dibujó algunas historietas del superhéroe Captain Marvel Junior para la revista Bravo! Al poco, inició una relación profesional con Yvan Cheron, jefe de la agencia belga internacional World Press, y en uno de sus viajes a Bruselas trabó relación con Georges Troisfontaines, Victor Hubinon, Eddy Paape, Mitacq y Charlier, con quienes inició nuevos proyectos de mayor calado y alcance. Fue gracias a estos contactos que tuvo la posibilidad de colaborar con René Goscinny, guionista francés pero que había estado trabajando un tiempo en los Estados Unidos. Entre ambos se creó un vínculo poderoso porque compartía humor, ideas y una pasión similar por el cómic de aventuras. Curiosamente, el primer trabajo de esta pareja de creadoes apareció en la revista femenina Bonnes Soirées. Luego, crearon personajes cada vez más ingeniosos y exitosos: Jehan Pistolet el corsario, el aventurero Luc Junior, el indio Oumpah-Pah o la heroína de guerra Valérie Andre. También abordaron Goscinny y Uderzo el tebeo realista, como lo demuestran sus obras de los años cincuenta Tom et Nelly y Marco Polo.
A finales de 1955, Uderzo, Charlier, Goscinny y el jefe de publicidad de World Press, Jean Hebrard, decidieron fundar un sindicato para defender sus derechos, por lo cual fueron despedidos. Los cuatro fundaron a continuación las agencias Edifrance y Edipresse, de publicidad y de prensa respectivamente, y continuaron creando historietas populares, a veces ligadas a un producto comercial, como Pistolet (con chocolates Pupier) o La Famille Cokalane (con el champú Petrole Hahn). Uderzo y Goscinny trabajaron, pues, por separado, pero también juntos en varios proyectos, como Bill Blanchart o Benjamin et Benjamine. A partir de 1958, comenzaron a tener éxito algunos de sus proyectos que antaño no funcionaron, como fue el caso de Oumpah-Pah. Luego llegarían Tanguy y Laverdure y Antoine l'Invincible, que tampoco tuvieron mucha suerte en las revistas donde corrieron sus primeras aventuras. Pero con la fundación de la cabecera de su propiedad en 1949, Pilote, las cosas cambiaron, porque obtienen un éxito sin precedentes. En esa revista no solo se ofrecía Tanguy y Laverdure (dibujada por Uderzo sobre guiones de Charlier), también una serie nueva, una parodia seudohistórica, Astérix le gaulois (con Goscinny), que con el tiempo se convertiría en la serie más conocida de la historieta francesa.
Según pasaron los años, Uderzo se vio obligado a ir dejando todas las series en las que estaba trabajando para dedicarse solamente a Astérix. En 1967 se adaptó esta saga a los dibujos animados, cuyo éxito dio lugar a la fundación de los estudios Idefix. En 1977, tras fallecer Goscinny Astérix perdió calidad, pero dos años después Uderzo creó el sello Albert-René y siguió trabajando en la serie, la cual seguía siendo superventas pese a la menor calidad argumental de las historias debido a la muy elevada calidad del dibujo, que Uderzo mantuvo con una enorme tenacidad y esmero (hasta nueve meses empleaba en la realización de cada álbum, sin apenas asistencia). La treintena de aventuras largas de Astérix que dibujó Uderzo hasta 2005 (Le Ciel lui tombe sur la tête fue el último dibujado por él) se habían traducido a más de cuarenta idiomas, con más de 250 millones de ejemplares distribuidos por todo el mundo.
El éxito de Astérix no afectó solamente al cómic, también ha tenido una trayectoria en el cine (diez películas de animación y cuatro de imagen real) y en el videojuego (quince títulos hasta la fecha), además de que existe un parque temático y miles de adaptaciones al mercadeo. En 2008, tras un litigio mantenido contra su hija y el esposo de ella, Uderzo y Anne Goscinny vendieron sus acciones en Albert René al grupo Hachette, que adquirió el control sobre la licencia Astérix y que ha mantenido viva la saga hasta hoy con muy buenos resultados comerciales. Uderzo, afortunadamente, falleció reconciliado con su hija.
En vida, el dibujante recibió numerosos premios y reconocimientos. En el ámbito del cómic: Grand prix de la ville d'Angoulême (1999), el aleman Max et Moritz (2004) y el memorial Will Eisner (2005). Además, fue nombrado doctor honoris causa por la universidad de París en 2009, se le otorgó en 2013 el premio a la excelencia francesa, el que entrega el Ministère des Affaires étrangères, y ha obtenido varias condecoraciones: Chevalier de la Légion d'honneur en 1985, Commandeur de l'ordre des Arts et des Lettres en 2003, Chevalier de l'ordre du Lion néerlandais en 2007 y Officier de la Légion d'honneur en 2013.